A comienzos del siglo XVII la Universidad de Mareantes estaba establecida en unas casas del barrio de Triana. En 1607 comenzaron a realizarse gestiones para construir un colegio-seminario para enseñar a los niños huérfanos a ser pilotos y emplearlos así en los barcos que iban a las Indias. Este proyecto no se concretó hasta la Real Cédula de Carlos II del 17 de junio de 1681.
Según la Real Cédula, esta institución estaría a cargo de la Universidad de Mareantes. En un primer momento se quiso construir donde se encontraban las casas que esta institución tenía en Triana desde 1573. El colegio estaría situado al lado de la desaparecida capilla de Nuestra Señora del Buen Aire, en la calle Larga (actual calle Pureza), que serviría de capilla del centro. Se trataría de un gran edificio para 150 alumnos, sus maestros y la servidumbre.
El Consejo de Indias nombró como "juez conservador" de la nueva institución al presidente de la Casa de Contratación de Indias. No obstante, el edificio proyectado no cabía entre las calles de Triana donde se encontraban las casas. El presidente de la Casa de Contratación, Juan Jiménez Montalvo, propuso que se construyese frente a la Puerta de Jerez, en un terreno conocido como haza de San Telmo, que pertenecía al Tribunal de la Inquisición. Esta decisión fue suscrita por otras personas que habían inspeccionado la ubicación trianera, que fueron; Acisclo Burgueño, maestro mayor de la ciudad; Francisco Escobar, arquitecto del Alcázar; y Francisco Moreno, maestro mayor de obras de fábricas. El presidente de la Casa de Contratación y el de la Universidad de Mareantes escogieron, entre varias, una planta para el nuevo colegio-seminario y la enviaron al Consejo de Indias, en Madrid, para su aprobación. Las obras comenzaron en 1682. El edificio siguió con la misma planta durante todo el proceso de construcción, que se prolongó durante el siglo XVIII. El colegio ya tenía algunos alumnos a finales del siglo XVII.
En 1787 las obras fueron retomadas por Lucas Cintora, que se encargó de terminar la fachada norte y de hacer la escalera principal del palacio. Las obras en la escalera fueron de 1787 a 1791. El edificio original se dio por terminado en 1796.
En 1704 la Universidad de Mareantes se trasladó a este palacio, y vendió su sede de Triana en 1778. Por Real Cédula del 6 de noviembre de 1786 el colegio dejó de depender de dicha institución para pasar a depender de la Secretaría de Estado y Despacho Universal de la Marina. La Universidad de Mareantes continuó teniendo el palacio como sede hasta que fue suprimida en 1793.
En 1841 el palacio pasó a ser el Colegio Naval Militar. El 1 de marzo de 1846 entró como estudiante Gustavo Adolfo Bécquer con diez años de edad. Bécquer mostró interés por la literatura y conoció ahí al futuro escritor Narciso Campillo, con el que colaboraría. El 7 de julio de 1847 se suprimieron las enseñanzas en el palacio. Entre julio y octubre de 1847 pasó a ser sede de la oficina de la Sociedad del Ferrocarril.
En octubre de 1847 pasó a ser la sede del Colegio Real de Humanidades, conocido como Universidad Literaria. Esta institución tuvo su sede en el palacio hasta julio de 1849.
Antonio de Orléans, duque de Montpensier e hijo del rey francés Luis Felipe I, y su esposa la infanta María Luisa Fernanda de Borbón, hermana de Isabel II, abandonaron Francia tras la Revolución de 1848. Se dirigieron a Inglaterra y, posteriormente, a España. El Gobierno les dijo que fijasen su residencia en Sevilla, para mantenerlos lejos de la capital y evitar que el duque de Montpensier se metiese en la política nacional. El matrimonio se dirigió a Sevilla, y tras residir en el Alcázar, decidió mudarse al Palacio de San Telmo. El 16 de junio de 1848 la venta del palacio al duque y a la infanta fue aprobada por el ministro de Comercio, Instrucción y Obras Públicas Juan Bravo Murillo y la reina.
En 1849 el edificio había pasado a depender del Ministerio de
Instrucción Pública. Los encargados de tasarlo fueron el arquitecto Juan
Manuel Caballero (enviado por el rector de la Universidad de Sevilla) y
Balbino Marrón (enviado por el duque).
El edificio fue valorado en 1.504.800 reales. A esto hubo que añadir
una tasación de las obras de arte del palacio, realizada por Joaquín Domínguez Bécquer.
El duque y la infanta se instalaron en el palacio a principios de septiembre de 1849. La compra del Palacio de San Telmo se formalizó el 15 de abril de 1850.
Balbino Marrón llevó a cabo reformas arquitectónicas en el palacio hasta su muerte, en 1867. En torno a 1852 diseñó las fachadas sur y este, así como el torreón que hace ángulo entre ambas. En 1855 diseñó la fachada norte, con una puerta que da acceso a un apeadero. También en la década de 1850 realizó la torre noreste.
El jardinero mayor del palacio fue el francés André Lecolant. Los jardines eran un espacio que abarcaba las huertas de la Isabela y del antiguo convento de San Diego. Lecolant también se encargó de los jardines del duque en su palacio de Sanlúcar de Barrameda. El duque encargó muchas obras de arte a pintores y escultores de Sevilla y recibía en su palacio a la aristocracia local. En 1861 el duque recibió en Sevilla a la emperatriz consorte de Austria (conocida como Sissi), que regresaba de un viaje a Madeira.
El duque aspiraba a obtener el trono español y en 1868 financió el derrocamiento de Isabel II con un préstamo de 5.750.000 pesetas del banco Coutts de Londres, para el cual tuvo que hipotecar el Palacio de San Telmo. Estos planes le valieron, en julio, la expulsión de España al duque y la infanta, que se trasladaron a Lisboa. En septiembre tuvo lugar una revolución conocida como la Gloriosa e Isabel II se tuvo que exiliar a Francia. El duque de Montpensier y la infanta María Luisa regresaron al Palacio de San Telmo de Sevilla en 1869. En 1871 el duque fue objeto de un consejo de guerra en Baleares por no jurar lealtad al nuevo monarca, Amadeo I de Saboya, en el cual se le quitó el rango de capitán general. El 29 de diciembre de 1874 comenzó su reinado Alfonso XII, que tenía diecisiete años, y en mayo de 1875 Antonio de Orleans fue nombrado nuevamente capitán general. Con posterioridad a 1876 realizaría reformas menores el arquitecto Juan Talavera de la Vega.
Fueron recibidos en el Salón Blanco del palacio por Antonio de Orleans, su esposa María Luisa y sus hijos Antonio, Cristina y María de las Mercedes. El marqués de Alcañices pronunció un breve discurso y entregó la carta, en la cual el rey pedía la mano de María de las Mercedes. Luego se retiraron a una habitación, donde Mercedes recibió un brazalete de oro, rubíes y brillantes como regalo de Alfonso XII. Esa noche se celebró una cena con los invitados, con música del regimiento de Soria y con la fachada del palacio iluminada. A la mañana siguiente, todos asistieron a una misa en el oratorio del palacio y, tras un almuerzo, los invitados regresaron a Madrid portando la contestación de Antonio de Orleans. En ella manifestaba que su hija, María de las Mercedes, aceptaba casarse con Alfonso XII. La carta fue entregada al rey en el Palacio Real de Madrid el 10 de diciembre.
María de las Mercedes se casó en enero de 1878 y falleció en junio del mismo año. Esta relación amorosa de Alfonso XII con María de las Mercedes ha sido motivo de varios escritos, coplas populares y la película ¿Dónde vas Alfonso XII? (1958). El 7 de diciembre de 1883 el duque de Montpensier recibió en Sevilla al príncipe alemán Federico.
El duque de Montpensier falleció en 1890 en Sanlúcar de Barrameda. En 1893 la viuda, María Luisa Fernanda, donó al Ayuntamiento de Sevilla 18,5 hectáreas de los jardines para que fuesen un parque público. En la actualidad este es el parque de María Luisa. En 1893 Juan Talavera de la Vega realizó un pabellón mudéjar, conocido como Costurero de la Reina, para que fuese empleado por los guardas del recinto. En 1895 se terminó la construcción de la fachada norte del palacio. La parte superior se decoró con doce estatuas del escultor Antonio Susillo que representan a personajes sevillanos o ligados a la historia de la ciudad. María Luisa Fernanda falleció en 1897. El palacio fue donado al Arzobispado de Sevilla.
Desde 1848 el Seminario Mayor se situó en el antiguo Colegio de Santa María de Jesús, fundado por maese Rodrigo, cerca de la catedral. En 1888 el Seminario Menor se situó en el antiguo Convento de la Trinidad. En 1901, siendo arzobispo el cardenal Marcelo Spínola, se inauguró, en este edificio, el Seminario Metropolitano de San Isidoro y San Francisco Javier, que albergaba el Seminario Menor y el Seminario Mayor.
Juan Talavera de la Vega realizó obras en el palacio para obtener aulas. En 1926, siendo arzobispo el cardenal Eustaquio Ilundain, el seminario vendió parte de los jardines para financiar obras en el interior del palacio, realizadas con un proyecto de los arquitectos bilbaínos José María de Basterra, que ya había trabajado para Ilundain en Orense, y Emiliano Amánn.
En el proyecto de 1926 se llevó a cabo la reforma de las estancias interiores del edificio. En los años 20, el arquitecto Aníbal González
intervino para delimitar el espacio de los jardines del palacio
trazando la calle La Rábida y la curva de la calle Palos de la Frontera. La altura del muro de separación de los jardines fue aumentada en 1946 con un proyecto de Auelio Gómez Millán.
Tras un aparatoso incendio en 1952, en el que se dañó la estructura y el patrimonio del archivo, el palacio fue restaurado por el arquitecto Antonio Illanes del Río. Esta fue la primera restauración que sufrió el inmueble. En 1962 el interior de la zona norte del edificio fue reformado en estilo moderno para crear nuevas estancias. Este proyecto fue realizado por el arquitecto José Galnares Sagastizábal.
En 1967 el cardenal Bueno Monreal propuso la conversión del edificio en Parador de Turismo, aunque el proyecto no se llevó a cabo. En abril de 1968 fue declarado Monumento Histórico-Artístico. En 1969 José Galnares realizó un proyecto de restauración de las cubiertas que no se llevó a cabo. Galnares restauró las fachadas con un segundo proyecto, entre 1973 y 1974. En 1974 Antonio Delgado Roig creó varias estancias a base de parcelaciones en el entorno del patio de las Columnas.
La Diputación Provincial de Sevilla intentó adquirir el edificio, sin éxito, en 1980. El 19 de septiembre de 1989 se firmó un convenio entre la Junta de Andalucía y el Arzobispado de Sevilla por el que se cedía el edificio para que fuese sede de la Presidencia. A cambio, la Junta de Andalucía construyó un nuevo seminario en la avenida de la Palmera. Durante tres años el inmueble fue restaurado por Guillermo Vázquez Consuegra. El palacio comenzó a ser sede del Gobierno andaluz en 1992.
Entre 2005 y 2010 el arquitecto Guillermo Vázquez Consuegra realizó una segunda reforma del edificio. En esta se centró en restaurar las partes de los siglos XVIII y XIX y en reformar elementos de poco valor arquitectónico y escasa calidad de materiales realizados en el siglo XX por Basterra y Sagastizábal. De esta época también data la construcción de una cámara acorazada.
En 2012 el palacio fue visitado por el entonces príncipe de Gales y actual Rey del Reino Unido y de los otros Reinos de la Mancomunidad de Naciones, Carlos III.
La portada principal fue terminada en 1734, aunque la parte superior fue reformada entre 1775 y 1776. En el primer cuerpo se encuentra la entrada y, a ambos lados, columnas con diversos relieves. En el segundo cuerpo hay un balcón sostenido por figuras de atlantes y, a ambos lados del mismo, columnas jónicas junto a doce figuras alegóricas de la navegación. En el tercer cuerpo hay columnas de orden corintio y figuras de los monarcas San Fernando y San Hermenegildo y, en un arco en el centro, una figura de San Telmo. En el cuerpo superior hay dos estatuas sentadas con cornucopias. En el intercolumnio del tercer cuerpo hay una inscripción que dice:
Reinando en España el señor don Felipe V, el animoso, siendo juez conservador de este real colegio y seminario del señor San Telmo don Manuel de Torres, del Consejo de S.M. en el Real de Castilla y alcaide de los Reales Alcázares, y siendo mayordomo y diputado de la Universidad de Mercaderes [sic] y dicho colegio y seminario don Gregorio de los Ríos, del Orden de Calatrava, don Juan Sánchez y don Pedro Hernández Colarte, del Orden de Santiago, se edificó esta portada y torres del claustro. Año de 1734
Pasada la portada se accede a un zaguán, en cuyo techo es de destacar la obra "Parra en otoño" realizada por Carmen Laffón, tras este, está el patio principal, realizado por Leonardo de Figueroa. En el otro lado de este patio se haya la entrada a la capilla.
La capilla cuenta con cinco retablos del siglo XVIII. En el centro del altar mayor está la Virgen del Buen Aire. A sus lados están San Pedro y San Andrés. En la parte superior del retablo están representados San Fernando y San Telmo. Este retablo se realizó entre 1723 y 1726 y sus autores principales autores fueron Domingo Martínez y José Maestre.
Antonio Cabral Bejarano realizó algunas pinturas para la capilla entre 1850 y 1851. La bóveda de la capilla tiene tres óvalos pintados por este autor; uno con San Luis, otro con San Fernando y otro con la Virgen con el Niño. En cada uno de los laterales hay seis lunetos del mismo autor y del mismo año. En el muro izquierdo están Santa Elena, San Juan de Dios, Santa Cristina, San Felipe, San José con el Niño y Santa Isabel de Portugal.
En el muro derecho se encuentran San Francisco de Asís, San Clemente, San Carlomagno, Santa Amelia, San Carlos Borromeo y Santa Isabel de Hungría. Los frescos de la bóveda y la pared del coro también son obra de Antonio Cabral Bejarano. En la pared hay dos lunetos con dos momentos de la vida de San Antonio de Padua; uno con la aparición del Niño Jesús y otro predicando a los peces. En el centro de la pared hay un cáliz, simbolizando la Eucaristía. En la base de la bóveda del coro hay ángeles adultos con instrumentos musicales y sobre los mismos hay pintados querubines.Antonio Cabral Bejarano también realizó un frontal para el altar mayor.
En 1895, se finalizó la fachada norte. En su parte superior hay una serie de doce esculturas de sevillanos ilustres (por nacimiento o por residir en la ciudad) realizadas por el escultor Antonio Susillo. Los personajes representados en esta galería son: Juan Martínez Montañés, Rodrigo Ponce de León, Diego Velázquez, Miguel Mañara, Lope de Rueda, Diego Ortíz de Zúñiga, Fernando de Herrera, Luis Daoíz, Benito Arias Montano, Bartolomé Esteban Murillo, Fernando Afán de Ribera y Téllez-Girón y Bartolomé de las Casas.
